Solidement formé dans la foi nicéenne, Eusèbe défendit de toutes ses forces la pleine divinité de Jésus-Christ, défini par le Credo de Nicée « de la même substance » que le Père. Dans ce but, il s’allia avec les grands Pères du IVe siècle – surtout avec saint Athanase, le porte-drapeau de l’orthodoxie nicéenne – contre la politique philo-arienne de l’empereur. Pour l’empereur, la foi arienne, plus simple, apparaissait politiquement plus utile comme idéologie de l’empire. Pour lui, ne comptait pas la vérité, mais l’opportunité politique: il voulait instrumentaliser la religion comme lien d’unité de l’empire. Mais ces grands Pères résistèrent en défendant la vérité contre la domination de la politique. C’est pour cette raison qu’Eusèbe fut condamné à l’exil comme tant d’autres évêques d’Orient et d’Occident: comme Athanase lui-même, comme Hilaire de Poitiers, comme Osius de Cordoue.
A Scitopolis, en Palestine, où il fut assigné entre 355 et 360, Eusèbe écrivit une page merveilleuse de sa vie. Là aussi, il fonda un monastère avec un petit groupe de disciples et, de ce lieu, il s’occupa de la correspondance avec ses fidèles du Piémont, comme le démontre en particulier la deuxième des trois Lettres eusébiennes reconnues comme authentiques. Par la suite, après 360, il fut exilé en Cappadoce et dans la Thébaïde, où il subit de graves mauvais traitements physiques.
En 361, Constance II mourut, et lui succéda l’empereur Julien, dit l’apostat, qui ne s’intéressait pas au christianisme comme religion de l’empire, mais voulait simplement restaurer le paganisme. Il mit fin à l’exil de ces évêques et permit à Eusèbe de reprendre possession de son siège. En 362, il fut envoyé par Anastase pour participer au Concile d’Alexandrie, qui décida de pardonner les évêques ariens s’ils retournaient à l’état de laïc. Eusèbe put encore exercer le ministère épiscopal pendant une dizaine d’années, jusqu’à sa mort, entretenant avec sa ville une relation exemplaire, qui ne manqua pas d’inspirer le service pastoral d’autres évêques de l’Italie du Nord, comme saint Ambroise de Milan et saint Maxime de Turin.
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